刘峰研究组合作研究揭示早期胚胎发育中RNA解旋酶Ddx3xb相分离调控母源mRNA翻译机制

  动物早期胚胎发育由存储在卵子中的母源因子(母源mRNA和蛋白)进行调控,逐步完成从母源因子主导到合子基因主导的过渡(母源-合子转换,maternal-to-zygotic transition, MZT),在此过程中, 母源mRNA稳定性及翻译的调控对母源-合子转换及胚胎发育的有序进行发挥着重要作用1。杨运桂/刘峰研究组的早期合作工作揭示了RNA m5C修饰及RNA结构变化调控母源mRNA稳定性2,3,从而促进母源-合子转换正常进行。然而,这个生物学过程的调控机制依然存在着很多未知。

  近日,金沙下载js6666北京基因组研究所杨运桂研究组和js6666金沙安全下载刘峰研究组合作在Cell Research杂志上发表了题为“Phase separation of Ddx3xb helicase regulates maternal-to-zygotic transition in zebrafish”的研究论文,揭示了早期胚胎发育过程中RNA解旋酶Ddx3xb通过相分离调控母源mRNA翻译的新机制。

  该研究团队发现Ddx3xb在斑马鱼胚胎早期发育过程中高表达,随后一系列相分离分析实验发现其蛋白可以在体外/体内发生相分离,且其相分离活性主要依赖于其N端的内在无序区域 (intrinsically disordered region, IDR)。同时发现,在正常发育过程中,内源Ddx3xb蛋白相分离在受精后4小时发生,而不在更早的时期 (例如受精后2小时)。由于受精后4小时时期是母源-合子转换的关键时间点,暗示Ddx3xb相分离可能对母源-合子转换具有调控作用。研究组通过CRISPR/Cas9技术构建了Ddx3xb敲除的斑马鱼品系,并发现Ddx3xb敲除的斑马鱼胚胎发生了早期发育延迟现象。并且,该延迟表型能被全长型的Ddx3xb回补,但不能被无法发生相分离的N端内在无序区域缺失型Ddx3xb回补。

  团队进一步通过组学及生化实验研究分子机制。RNA-seq数据表明Ddx3xb相分离可以调控母源mRNA的降解与合子基因的激活,表明Ddx3xb相分离在母源-合子转换过程中发挥了重要的分子调控作用。结合之前发表的斑马鱼早期发育RNA结构数据,团队发现与Ddx3xb结合的母源mRNA 5’UTR区域的结构在受精后4小时时期发生了显著性的开放,RNA解旋实验则表明Ddx3xb相分离可以促进其RNA解旋活性,而mRNA 5’UTR 的结构又可能对其翻译效率有着重要调控作用。团队进一步通过Ribosome profiling实验证明了Ddx3xb相分离可以提高与其结合的母源mRNA的翻译效率。

  综上,该研究发现在斑马鱼早期胚胎发育过程中Ddx3xb可以在正常的生理条件下发生相分离,Ddx3xb相分离促进了与其结合的母源mRNA 5’UTR区域结构的开放,进而调控这些种类母源mRNA翻译的进行,最终影响母源-合子转换及早期胚胎发育(图1)。该工作拓展了相分离在生物学过程中的作用,有助于了解母源-合子转换过程中基因表达动态调控规律。

  该文章被选为Cell Research封面论文(图2)。瑞士洛桑大学Nadine L. Vastenhouw教授等针对此研究在Cell Research同期发表题为“Maternally loaded RNAs: no time to die”的亮点评述。

  该研究主要由金沙下载js6666北京基因组研究所杨运桂研究员和js6666金沙安全下载刘峰研究员课题组合作完成,研究进行过程中还得到了清华大学李丕龙研究员,金沙下载js6666北京基因组研究所赵永良研究员,北京脑科学与类脑研究中心Magdalena J Koziol研究员的大力帮助。

图1 Ddx3xb相分离调控母源mRNA结构及翻译示意图

图2 杂志封面故事: 该幅画描述了中国古代传说故事鹊桥相会。七夕之夜,喜鹊聚集成的鹊桥跨越天河,帮助牛郎织女相遇。Ddx3xb相分离(形成鹊桥)促进母源RNA降解(克服了天河的阻碍),进而帮助合子基因的激活(牛郎织女相见,纺织出的丝线象征着合子基因的转录)。

  原文链接:

  https://www.nature.com/articles/s41422-022-00655-5

  亮点评述文章链接:

  https://www.nature.com/articles/s41422-022-00670-6

  参考文献:

  1 Vastenhouw, N. L., Cao, W. X. & Lipshitz, H. D. The maternal-to-zygotic transition revisited. Development 146, doi:10.1242/dev.161471 (2019).

  2 Yang, Y. et al. RNA 5-methylcytosine facilitates the maternal-to-zygotic transition by preventing maternal mRNA decay. Mol Cell 75, 1188-1202.e1111, doi:10.1016/j.molcel.2019.06.033 (2019).

  3 Shi, B. et al. RNA structural dynamics regulate early embryogenesis through controlling transcriptome fate and function. Genome Biol 21, 120, doi:10.1186/s13059-020-02022-2 (2020).

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